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PNAS:新研究发现治疗神经退行性疾病的关键蛋白
发布时间:2017-1-4 发布者:

一项最新发表在《PNAS》上的研究发现了一种可能帮助开发神经退行性疾病药物的关键蛋白,在包括帕金森、亨廷顿、阿尔兹海默症以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)等一系列疾病中发挥重要作用。这些疾病都是由于脑部蛋白功能异常导致,这些构象异常的蛋白会聚集在神经元中,造成神经元损伤和死亡。在这项最新研究中,来自格莱斯顿研究所的Steven Finkbeiner博士领导的团队发现Nrf2蛋白可以维持这些致病蛋白的正常结构,从而防止细胞死亡。

他们在两种帕金森模型中检测了Nrf2的功能:两种分别由于LRRK2蛋白和α-突触核蛋白突变导致的帕金森模型。通过激活Nrf2,他们发现细胞内的几种蛋白清除机制被激活,从而成功清除了过量的LRRK2和α-突触核蛋白。

“Nrf2可以调控一组基因的表达,但是迄今为止我们还不知道它对蛋白水平的调控有多重要,”论文第一作者Gaia Skibinski博士解释道。“Nrf2在功能异常的神经元胞中过表达会产生巨大影响,事实上,它产生的保护作用比我们已知的任何方法都更强大。”

在这项新研究中,他们使用了多功能干细胞诱导而来的大鼠及人神经元,然后对这些细胞进行基因改造,使之表达Nrf2以及突变的LRRK2或者α-突触核蛋白。通过给神经元进行标记,他们可以观察细胞蛋白表达水平以及细胞健康状况。他们发现Nrf2以不同的方式帮助细胞清除突变的LRRK2或者α-突触核蛋白:Nrf2可以促进突变LRRK2的聚集,但是不破坏其结构,但是Nrf2通过加速突变α-突触核蛋白的破坏和清除来降低其在细胞内的含量。

“我对这种治疗神经退行性疾病的方法很痴迷,”资深研究员及论文资深作者Finkbeiner说道。“我们也检测了Nrf2在帕金森、亨廷顿及ALS模型中的作用,这是目前为止我们发现的最有效的保护方法。考虑到Nrf2作用的强度大、适用范围广,我们正在深入研究Nrf2的作用机制。”

研究人员说Nrf2本身或许难以成为药物靶点,因为它涉及到许多细胞信号通路,因此他们现在正聚焦于Nrf2蛋白的下游通路,希望找到在Nrf2下游通路中发挥重要作用、更可能成为药物靶点的蛋白。
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